GBA Pharma GmbH – Ein harmonisiertes Netzwerk an GMP-Laboren

Dienstleistungen der Qualitätskontrolle für die pharmazeutische Industrie bedeuten nicht nur die Anwendung der GMP-Regularien und das Vorhalten von adäquater Ausstattung und ausreichend Kapazitäten. Es bedeutet auch kontinuierliche Verbesserungen, die Schaffung von Business-Continuity-Möglichkeiten für die Kunden und leidenschaftliche, hochqualifizierte Mitarbeiter, die täglich Höchstleistungen vollbringen, um die Einhaltung der Kunden-Produktionspläne und die Marktversorgung mit wichtigen Arzneimitteln zu gewährleisten. Hierzu leistet die GBA Pharma GmbH mit ihrem Netzwerk aus 3 GMP-Laboren und harmonisierten Hauptprozessen einen wichtigen Beitrag.

Seit circa 10 Jahren ist im Markt für Labordienstleistungen ein Konsolidierungsprozess zu beobachten, der daraus resultiert, dass der Großteil dieser kleinen und unabhängigen Labore in den Siebziger- und Achtzigerjahren gegründet wurde und die Gründer diese nun in gute und starke Hände übergeben wollen, um sich aus dem Geschäftsleben in den wohlverdienten Ruhestand zurückzuziehen. So hat auch die GBA Gesellschaft für Bioanalytik GmbH, die bis dato in den Bereichen Lebensmittel- und Umweltanalytik tätig war, im Zuge dieses Konsolidierungsprozesses beschlossen, ihr Portfolio um den Bereich Pharma zu erweitern. Das Ziel ist es, ein breites Portfolio entlang der Wertschöpfungskette der pharmazeutischen Industrie aufzubauen. Hierfür wurden im Zeitraum 2012–2018 die 3 GMP-Labore, vormals LAT GmbH Dr. Tittel in Gräfelfing, Phytos in Neu-Ulm und LPU in Martinsried (Abb. 1), Teil der GBA-Gruppe, wie auch die ABF in Wien mit Services im Bereich Clinical Trial Supply Management, die Pharmacelsus in Saarbrücken mit Dienstleistungen im Bereich Preclinical Research & GLP/GCP Bioanalysis und die LKF in Schwentinental (Kiel), ein Zentrallabor für klinische Studien, akquiriert. Diese 6 Standorte bilden in der GBA-Gruppe die GBA Group Pharma und tragen inzwischen ca. 50 % zum Umsatz des Unternehmens bei.

Abbildung 1

Standort Martinsried (Quelle aller Abbildungen: GBA Pharma GmbH).

Da die 3 GMP-Labore dieselben Dienstleistungen abdecken, wurden die zuvor getrennten GmbHs im Sept. 2017 in die GBA Pharma GmbH mit den 3 Betriebsstätten Neu-Ulm, Gräfelfing und Martinsried überführt. Zum Jahreswechsel 2017/18 zog der Standort Neu-Ulm nach Ulm um (Abb. 2). Alle 3 Betriebsstätten halten eine Herstellungserlaubnis entsprechend § 13 (1) AMG und werden regelmäßig von den jeweiligen Aufsichtsbehörden bzgl. der GMP-Regularien inspiziert. Der Standort Ulm hält darüber hinaus eine Importerlaubnis für Humanarzneimittel nach § 72 Abs. 1 AMG. Die Zusammenarbeit mit der Sachkundigen Person (QP) ist vertraglich beschrieben. Damit die Sachkundige Person ihre Verantwortung gemäß § 19 AMG und Annex 16 EU-GMP-Leitfaden wahrnehmen kann, wird sie aktiv in das Qualitätsmanagementsystem der GBA Pharma GmbH eingebunden. Die Sachkundige Person gibt zum einen fachlichen Input zur Etablierung von QM-Regelungen und zum anderen wird sie kontinuierlich über Änderungen informiert. Sie erhält außerdem Zugang zu allen für die Freigabe erforderlichen Dokumenten und Prüfmustern. Zur Wahrung ihrer Verantwortlichkeiten ist die Sachkundige Person zur Auditierung der GBA Pharma GmbH berechtigt.

Abbildung 2

Standort Ulm.

Neben den Inspektionen durch die lokalen Aufsichtsbehörden wurden die Betriebsstätten in der Vergangenheit wiederholt durch die FDA inspiziert. Alle Inspektionen wurden erfolgreich abgeschlossen.

Die GBA Pharma GmbH ist ein wichtiger und zuverlässiger Outsourcing-Partner für ihre zahlreichen nationalen und internationalen Kunden. Sie liefert Dienstleistungen insbesondere für die pharmazeutische Industrie, aber auch für andere Märkte (z. B. Medizintechnik, Nahrungsergänzungsmittel, Kosmetik). Hierbei bietet das Unternehmen Unterstützung in der Auftragsanalytik, dem wissenschaftlichen Projektmanagement, der Entwicklung, der Marktfreigabe von Arzneimitteln, der Zulassung, der Beratung und in weiteren Bereichen. Der Kunde steht im Mittelpunkt des unternehmerischen Handelns der GBA Pharma GmbH. Dafür stellt sie den Kunden ein breit gefächertes, umfängliches Spektrum an Dienstleistungen zur Verfügung. Das Leistungsangebot wird fortlaufend erweitert, um die Kunden zunehmend besser unterstützen zu können.

Zusammen haben die 3 Labore eine Betriebszeit von über 100 Jahren und jeder der 3 Standorte hat eine Betriebsfläche von circa 1 500 m2. Das Netzwerk beschäftigt circa 170 Mitarbeiter. Hiervon arbeiten circa 20 % der Mitarbeiter in Teilzeit. Teilweise wird im Homeoffice gearbeitet, um die Vereinbarkeit von Beruf und Familie zu ermöglichen, vor allem in den ersten Lebensjahren der Kinder. Arbeitszeiten und Teilzeitmodelle werden hierbei sehr flexibel gestaltet. Dadurch können die Mitarbeiter im Unternehmen gehalten werden und die Kunden auf ihre langjährige Erfahrung zurückgreifen.

Organisation und Harmonisierung im Qualitätsmanagement

Die Organisation der GBA Pharma GmbH setzt sich aus übergeordneten (globalen) und standortspezifischen Funktionen zusammen.

Die den Standorten übergeordneten Abteilungen Globales Qualitätsmanagement („Global QM“) und „Global IT“ sind für die strukturelle Weiterentwicklung bzw. fachliche Betreuung der GBA Pharma GmbH und deren Standorte zuständig. Die Leitung der Standorte obliegt den jeweiligen Standortleitern. Die Einhaltung der internen Qualitätsvorgaben an den Standorten obliegt den jeweiligen Qualitätssicherungsabteilungen.

Die Qualitätspolitik und damit auch die langfristigen strategischen Ziele der GBA Pharma GmbH und ihrer Standorte werden von der Geschäftsführung auf Basis der regulatorischen Anforderungen des EU-GMP-Leitfadens festgelegt. Das etablierte Qualitätsmanagementsystem der GBA Pharma GmbH soll die Umsetzung dieser Anforderungen über alle Ebenen des Unternehmens sicherstellen.

Die vorgegebene Qualitätspolitik und das Qualitätsmanagement verfolgen folgende Ziele:

Die Abteilung Globales Qualitätsmanagement ist der Geschäftsführung direkt unterstellt und für die Umsetzung der vorgegebenen Qualitätspolitik verantwortlich. Dieses Ziel wird durch die Etablierung eines einheitlichen Qualitätsmanagementsystems an den Standorten der GBA Pharma GmbH erreicht. Alle qualitätsrelevanten Prozesse inkl. Verantwortlichkeiten werden in globalen QM-Dokumenten beschrieben und regelmäßig auf Aktualität und Wirksamkeit überprüft, um eine ständige Verbesserung des Systems sicherzustellen. Zudem werden im Rahmen der sogenannten Harmonisierung qualitätsrelevante Kernprozesse bzw. Prozesse, die an mehreren Standorten Anwendung finden und derzeit noch standortspezifischen Regelungen unterliegen, in globale Regelungen überführt, um ein einheitliches Vorgehen zu gewährleisten. Global QM stimmt sich dazu eng mit den Abteilungen der Qualitätssicherung der Standorte ab. Die Geschäftsführung wird regelmäßig über die Wirksamkeit des QM-Systems durch die Leitung Global QM informiert.

Zur Umsetzung der Unternehmensphilosophie und der definierten Qualitätsziele ist ein hierarchisches System für QM-Dokumente etabliert. Es besteht aus dem Qualitätsmanagement-Handbuch (QMH) als oberster Hierarchieebene. Global Standard Operating Procedures (GOPs) definieren übergeordnete Prozesse und Regelungen, welche zwingend an allen Standorten Gültigkeit besitzen. Standard Operating Procedures (SOPs) beschreiben untergeordnete Detailabläufe, die an einem Standort Gültigkeit besitzen. Instrument Standard Operating Procedures (ISOPs) definieren die Regelungen für die Wartung, Qualifizierung, Requalifizierung sowie Funktionskontrollen von Instrumenten und sind an allen Standorten gültig, die den entsprechenden Instrumententyp betreiben.

Auf diesem Wege konnte die GBA Pharma GmbH bis zum jetzigen Zeitpunkt die Hauptprozesse wie Out-of-Specification (OOS)/Out-of-Expectation (OOE), Änderungsprozess (Change Control), Abweichungen (Deviation), Korrektur- und Präventivmaßnahmen (Corrective And Preventive Action, CAPA), Datenintegrität, Computerized System Validation (CSV), Life Cycle, Risiko-Management, Schulungen, Verträge, Methodenvalidierung, Transfer und Verifizierung, Arbeitssicherheit, Quality Management Review (QMR) und Reklamation harmonisieren. Diese Hauptprozesse wurden nach der Implementierung über einen nachverfolgten Prozess auf ihre Alltagstauglichkeit geprüft und wo nötig nachjustiert.

Jeder Standort der GBA Pharma GmbH unterhält eine von den übrigen Abteilungen unabhängige Ab-teilung Qualitätssicherung, die dem Globalen Qualitätsmanagement fachlich unterstellt ist. Die Qualitätssicherung ist für die Aufrechterhaltung des Qualitätsmanagementsystems am Standort verantwortlich. Sie nimmt aktiv an der Weiterentwicklung des QM-Systems teil, indem sie zusammen mit den Fachabteilungen der Standorte bzw. Global QM globale bzw. standortspezifische Regelungen etabliert oder verbessert. Global QM wird regelmäßig über die Wirksamkeit des QM-Systems durch die Leitung der Qualitätssicherung des Standorts informiert.

Entsprechend der GMP-Regularien auditieren die Qualitätssicherungsabteilungen der 3 Standorte regelmäßig die jeweils anderen Standorte und es wurde eine Qualitätssicherungsvereinbarung zwischen den 3 Standorten geschlossen. Um die Qualifizierung von Lieferanten und Auftragnehmern effizient zu gestalten, auditiert jeweils ein Standort die relevanten Lieferanten und Auftragnehmer für das gesamte Netzwerk.

Harmonisierung in den IT-Systemen

Alle 3 Standorte arbeiten inzwischen mit demselben Chromatographic Data System (CDS), an das die Hochleistungsflüssigkeitschromatografie(High-Performance-Liquid-Chromatography-, HPLC)- und Gaschromatografie(GC)-Anlagen ohne Massenspektrometrie(MS)-Detektor angeschlossen sind. Die Power User der 3 Standorte treffen sich regelmäßig zum Austausch und zur Etablierung von Best Practices.

Im Apr. 2019 wurde ein elektronisches Dokumentenmanagement-System (eDMS) in Betrieb genommen, in dem die Anweisungsdokumente für alle 3 GMP-Standorte geprüft, freigegeben und verwaltet werden. Derzeit finden an den 3 Standorten Harmonisierungsprojekte statt, um zum Jahresende auch die Testmethoden in das eDMS überführen zu können. Da sich die Nutzung des eDMS im ersten Betriebsjahr bei den GMP-Laboren bewährt hat, soll das System nun auch in 2 anderen Standorten der GBA Group Pharma implementiert werden.

Im Herbst vergangenen Jahres wurde ein gemeinsames Enterprise-Resource-Planning(ERP)-System eingeführt, mit dessen Hilfe der Einkauf, die Angebotserstellung und die Rechnungsstellung harmonisiert und effizienter aufgestellt wurden.

Seit Anfang dieses Jahres läuft ein Projekt zur Implementierung eines gemeinsamen Labor-Informations- und Management-Systems (LIMS), um den Probenfluss, die Verwaltung von Instrumenten, Chemikalien und Referenzsubstanzen und die Ergebnisberichtung zu harmonisieren.

Services und operative Abbildung

Im Verbund der 3 GMP-Labore kann ein sehr breites Spektrum der pharmazeutischen Qualitätskontrolle im Bereich physikalische Chemie und Mikrobiologie angeboten werden (Tab. 1). Die Services umfassen die physikalisch-chemische Analytik von Rohstoffen, Hilfsstoffen und Wirkstoffen nach Pharmakopöe-Monografien oder Kundenmethoden bis zur Freigabeanalytik von Fertigarzneimitteln entsprechend transferierten Kundenmethoden oder Methodenentwicklungen und -validierungen in den GMP-Laboren.

Tabelle 1

Services der GBA Pharma GmbH.

Chemisch-physikalische und mikrobiologische Prüfungen und regulatorische Services

Methodenentwicklung, Valdierung, Verifizierung und Transfer

Qualitätskontrolle an Rohstoffen, Hilfsstoffen (Excipients), Wirkstoffen (API) und Fertigprodukten entsprechend Kundenmethoden oder Pharmakopöe-Monografien, z. B. Ph. Eur., USP, JP

Amino Acid Analysis (ninhydrinpositive Substanzen) entsprechend Ph. Eur. 2.2.56, Methode 1

Stabilitätsstudien (z. B. ICH, VICH) und Probenlagerung

Elemental Impurities entsprechend USP <232>, <233>, ICH Q3D

Extractables & Leachables (E&L) Studien

Visible Particles, Subvisible Particles, Particles Size Distribution entsprechend Ph. Eur., USP and JP

EU Retest

Mikrobiologische Untersuchungen (TAMC, TYMC und spezifische Keime) entsprechend der harmonisierten Methoden

Forschung und Entwicklung unter GMP- und Non-GMP-Standard

Registration Services (z. B. eCTD, alle Authorisierungsprozessse)

Beratung bei allen Aspekten von Analytik, Regulatory Affairs und pharmazeutische Strategie

Packmitteltests nach EP, USP

GMP-Analytik an Biopharmazeutika

Identität (cIEF, HPLC; Peptide Mapping, Immune Detection)

Reinheit (SEC; IEX, cGE, HCP ELISA)

Gehalt (HPLC-UV-VIS)

Potency (ELISA)

Endotoxine (LAL-Test)

Sub-Visible Particles

Polysorbat (HPLC-CAD)

pH, Osmolalität, Wassergehalt, und andere monografierte Methoden (Ph. Eur., USP)

Auch stehen an jedem Standort Kapazitäten für die Lagerung zur Durchführung von Stabilitätsstudien zur Verfügung. Dabei werden die Bedingungen der ICH-Guideline sowie kundenspezifische Vorgaben angewandt. Zur Lagerung der Prüfmuster unter definierten Temperatur- und Feuchtigkeitsbedingungen im Rahmen von Kurz- und Langzeit-Stabilitätsstudien stehen zahlreiche Einrichtungen bereit. Alle Klimakammern, Klimaschränke, Kühlschränke und Gefrierschränke werden mit einem kontinuierlichen Monitoringsystem überwacht und sind an Alarmierungssysteme angeschlossen. Sollten die Kapazitäten an einem Standort nicht ausreichen, wird in Absprache mit den Kunden an einem der anderen Standorte eingelagert.

Die Instrumente für grundlegende Analytik wie HPLC, GC, Titration und Infrarot(IR)-Spektroskopie sind an allen 3 Standorten in ausreichender Menge etabliert, um komplette Projekte abbilden zu können. Speziellere Themen wie nichtsichtbare Partikel, Partikelgrößenverteilung, Elementspektroskopie sind an jeweils einem Standort etabliert und werden über einen Unterauftragsprozess abgebildet. Auch Sonderthemen wie die Prüfung auf ninhydrinpositive Substanzen in Aminosäuren, Mikrobiologie und die Prüfung auf Bakterienendotoxine, wie auch Studien im Themenkomplex Extractables und Leachables werden an jeweils einem der Standorte angeboten und ggf. über einen Unterauftragsprozess abgebildet.

Die Standorte, die die Analytik für den jeweiligen Parameter durchführen, werden in den Angeboten und Ergebnisberichten transparent abgebildet. Wo möglich, gestaltet die GBA Pharma GmbH die Vertragswerke derart, dass die Kunden jeden der 3 Standorte direkt beauftragen können. Sollte dies wegen Kundenanforderungen nicht möglich sein oder sich nicht lohnen, da nur ein oder wenige Parameter in einer umfangreichen Gesamtanalytik an einem weiteren Standort durchgeführt werden, wird ein One-Stop-Shop angeboten, d. h. die Proben werden von den Kunden an einen auftragnehmenden Standort versandt und die Unterauftragsvergabe von dort organisiert. Hierfür wurden harmonisierte Prozesse und Formulare entwickelt, um sicherzustellen, dass alle zur Durchführung der Analytik notwendigen Informationen beim ausführenden Standort ankommen.

GMP-Freigabeanalytik an Biopharmaceuticals

GMP-Freigabeanalytik an Wirkstoffen und Fertigprodukten ist auch bei Biopharmazeutika (Arzneimittel, die auf großen Molekülen, die üblicherweise biotechnologisch hergestellt werden, basieren) essenziell, um ihre Qualität sicherzustellen.

Das Netzwerk an GMP-Laboren bietet in diesem Bereich Services entsprechend Tab. 1 an und kann hier auf ein breites Analysenspektrum und erfahrene Mitarbeiter zurückgreifen, die entweder in diesem Bereich promoviert haben und/oder etliche Jahre Berufserfahrung in biopharmazeutischen Unternehmen sammeln konnten.

Projekte, die die Charakterisierung von Biopharmazeutika beinhalten, werden gemeinsam mit dem Standort Pharmacelsus in Saarbrücken aufgesetzt. Hier ist eine große Expertise in MS-Analytik vorhanden, sodass z. B. Fragen bzgl. Sequenzvariationen in der Primärstruktur, C- und N-terminale Modifikationen, Posttranslational Modifications (PTM), Glycation, Glycosylation/Sialylation/Fucosylation, Disulphide Shuffling, Fragmentation, Dimerization/Oligomerization/Aggregation bearbeitet werden können.

Korrespondenz:

GBA Pharma GmbH
Fraunhoferstraße 11a
82152 Martinsried (Germany)
e-mail: info@gba-pharma.com

pharmind 2020, Nr. 5, Seite 622