GBA Pharma Labs Neuried – A new GMP testing facility is born
Dienstleistungen der Qualitätskontrolle für die pharmazeutische Industrie bedeuten nicht nur die Anwendung der GMP-Regularien und das Vorhalten von adäquater Ausstattung und ausreichend Kapazitäten. Es bedeutet auch kontinuierliche Verbesserungen, die Schaffung von Business Continuity Möglichkeiten für unsere Kunden und leidenschaftliche, hochqualifizierte Mitarbeiter, die täglich Höchstleistungen vollbringen, um die Einhaltung der Produktionspläne unserer Kunden und die Marktversorgung mit wichtigen Arzneimitteln zu gewährleisten. Hierzu leisten die GBA Pharma Labs mit ihren beiden GMP-Laboren in Ulm und seit diesem Jahr in Neuried und ihren harmonisierten Hauptprozessen einen wichtigen Beitrag.
Service-Portfolio für den Bereich Pharma
Seit circa 10 Jahren ist im Markt für Labordienstleistungen ein Konsolidierungsprozess zu beobachten, der daraus resultiert, dass der Großteil dieser kleinen und unabhängigen Labore in den 1970er- und 1980er-Jahren gegründet wurden und die Gründer diese nun in gute und starke Hände übergeben wollen, um sich aus dem Geschäftsleben in den wohlverdienten Ruhestand zurückzuziehen. So hat auch die GBA Gesellschaft für Bioanalytik GmbH, die bis dato in den Bereichen Lebensmittel- und Umweltanalytik tätig war, im Zuge dieses Konsolidierungsprozesses beschlossen, ihr Service-Portfolio um den Bereich Pharma zu erweitern. Das Ziel ist es, ein breites Leistungsspektrum entlang der Wertschöpfungskette der pharmazeutischen Industrie aufzubauen. Hierfür wurden im Zeitraum 2012–2018 die 3 GMP-Labore, vormals LAT GmbH Dr. Tittel in Gräfelfing, Phytos in Neu-Ulm und LPU in Martinsried, Teil der GBA Group. Weiterhin wurden auch die ABF in Wien mit Services im Bereich Clinical Trial Supply Management, die Pharmacelsus in Saarbrücken mit Dienstleistungen im Bereich Preclinical Research & GLP/GCP Bioanalysis und die LKF in Schwentinental (Kiel), ein Zentrallabor und Dienstleister für Services im Bereich der GCP Bioanalysis in die GBA Group eingegliedert.
Da die 3 GMP-Labore dieselben Dienstleistungen abdecken, wurden die zuvor getrennten GmbHs im Sept. 2017 in die GBA Pharma GmbH mit den 3 Betriebsstätten Neu-Ulm, Gräfelfing und Martinsried überführt. Zum Jahreswechsel 2017/18 zog der Standort Neu-Ulm nach Ulm um. Da die beiden Standorte Gräfelfing und Martinsried nur 2 km Luftlinie auseinander lagen und räumlich an ihre Kapazitätsgrenzen gestoßen waren, begann im Sommer 2019 die Suche nach einem gemeinsamen größeren Standort im Münchner Westen.
In diesem Kontext erfolgte im 1. Quartal 2022 der Umzug in den neuen 6 000 m2 großen Standort in Neuried mit 2 400 m2 Laborfläche (Abb. 1).
Abbildung 1
Tabelle 1
Chemisch-physikalische und mikrobiologische Prüfungen sowie regulatorische Services |
Methodenentwicklung, Validierung, Verifizierung und Transfer |
Qualitätskontrolle an Rohstoffen, Hilfsstoffen (Excipients), Wirkstoffen (APIs) und Fertigprodukten entsprechend Kundenmethoden oder Pharmakopöe-Monografien, z. B. Ph. Eur., USP, JP |
Amino Acid Analysis (ninhydrin-positive Substanzen) entsprechend Ph. Eur 2.2.56, Methode 1 |
Stabilitätsstudien (z. B. ICH, VICH) und Probenlagerung |
Elemental Impurities entsprechend USP <232>, <233>, ICH Q3D |
Extractables & Leachables (E&L) Studien |
Visible Particles, Subvisible Particles, Particles Size Distribution entsprechend Ph. Eur., USP and JP |
EU Retest |
Mikrobiologische Untersuchungen (TAMC, TYMC und spezifische Keime) entsprechend der harmonisierten Methoden |
Forschung und Entwicklung unter GMP- und Non-GMP-Standard |
Registration Services (z. B. eCTD, alle Autorisierungsprozesse) |
Beratung bei allen Aspekten von Analytik, Regulatory Affairs und pharmazeutischer Strategie |
Packmitteltests nach EP, USP |
GMP-Analytik für Biopharmazeutika |
Identität (cIEF, HPLC, Peptide Mapping, Immune Detection) |
Reinheit (SEC, IEX, cGE, HCP ELISA) |
Gehalt (HPLC-UV-VIS) |
Potency (ELISA) |
Endotoxine (LAL-Test) |
Subvisible Particles |
Polysorbat (HPLC-CAD) |
pH, Osmolalität, Wassergehalt und andere monografierte Methoden (Ph. Eur., USP) |
Die Planungs- und Bauphase
Im Sommer 2019 starteten die Gespräche mit dem Eigentümer zu den neuen Laborräumlichkeiten auf dem Campus Neuried. Da die Bauarbeiten zu diesem Zeitpunkt noch nicht begonnen hatten, konnte GBA Pharma die Räumlichkeiten gemeinsam mit dem beauftragten Generalunternehmen und einem von Seiten GBA Pharma Labs beauftragten, auf Laborbau spezialisierten Ingenieurbüro, von Grund auf planen und den neuesten Stand der Technik berücksichtigen. Diese Planungsphase war Ende 2019 abgeschlossen und nach der Winterpause 2019/20 startete das Bauprojekt mit dem Aushub für Bauabschnitt 1, in dem sich auch die Räumlichkeiten der GBA Pharma befinden sollten.
Während der Rohbau vom Generalunternehmer trotz Corona-Pandemie mit einer hohen Geschwindigkeit entsprechend dem Zeitplan erstellt wurde, begann für GBA Pharma die Phase der Prüfung und Freigabe der Ausführungsplanung. Lüftung, Wasser, Gebäudeautomatisierung, Datenleitungen und Elektrik wurden vom Generalunternehmer mit den Nachunternehmern geplant und für die anzumietenden Räumlichkeiten geprüft und geplant. In diesem Kontext sollten in den Räumlichkeiten 37 000 m3 Luft pro Stunde ausgetauscht und über 30 km Datenkabel verbaut werden.
Die Einbringung der Bauteile der Klimakammern
Parallel zur Aufführungsplanung der Räumlichkeiten startete die Planung des Umzugs und der Klimakammern. Nach Rücksprache mit einem langjährigen Partner für die Klimakammern kam GBA Pharma zu dem Schluss, dass es von der Logistik her und für die Kunden der schlankste und effizienteste Weg wäre, in Neuried vor dem Umzug neue Klimakammern zu installieren und zu qualifizieren. Damit die an den alten Standorten gelagerten Prüfmuster von Stabilitätsstudien beim Umzug direkt in die neuen Kammern transferiert werden konnten und nicht zwischengelagert werden mussten.
GBA Pharma entschloss sich dazu, die Lagerkapazitäten zu erhöhen, weshalb die Bauteile für die neuen Kammern teilweise Längen von bis zu 6 m aufwiesen. Diese Bauteile konnten aufgrund der Größe nicht über das Treppenhaus oder die Aufzüge in die dafür vorgesehenen Räumlichkeiten gebracht werden. Daher ließ der Generalunternehmer bis zur Lieferung der Teile Ende Juni 2021 eine direkte Öffnung und einen Außenaufzug montieren, über die die Teile eingebracht werden konnten. Diese Einbringung der Bauteile war für die „Labormenschen“ ein derart aufregendes Ereignis, dass die GBA Pharma Labs dazu einen Film1) produzieren ließ.
Der Umzug
Die Entscheidung fiel auf einen Umzugspartner, der auf Laborumzüge spezialisiert war und auch die restliche Einrichtung der Standorte umziehen konnte. Da die Umzugsfirma für Jan. 2022 beauftragt war, fingen die Mitarbeiter ab Dez. 2021 an, für die umzuziehenden GMP-Instrumente die Ab- und Anqualifizierungsarbeiten zu planen, zu dokumentieren und die ersten Abqualifizierungen durchzuführen. Materialien, Glaswaren und Chemikalien wurden in Umzugskisten und Pendelkisten des Umzugsunternehmens verpackt.
Der Umzug wurde in 2 Wellen durchgeführt. Dies bedeutete, dass direkt nach Weihnachten 2021 in einer 1. Welle von beiden Standorten exemplarisch Instrumente nach Neuried umgezogen wurden, um sie dort entsprechend Plan anzuqualifizieren. Dadurch bestand die Möglichkeit, für die Abnahmeinspektion durch die zuständige Aufsichtsbehörde das Qualifizierungskonzept vor Ort präsentieren zu können.
Nach der Durchführung der Abnahmeinspektion wurden im Rahmen einer 2. Welle die komplette restliche Einrichtung der alten Standorte nach Neuried transportiert. Die Mitarbeiter verlegten ihren Arbeitsplatz von den alten Standorten nach Neuried. Die 2. Umzugswelle war eine herausfordernde Zeit für alle Mitarbeiter, da alle vom Umzugsunternehmen nach Neuried gelieferten Instrumente, Dokumente und Materialien schnell auf den 6 000 m2 des neuen Standorts (Abb. 2) verteilt werden mussten. Über diese intensive Zeit wurde ebenfalls ein Film2) angefertigt.
Abbildung 2
Die Zusammenlegung zweier Qualitätssysteme
Die beiden alten Standorte Gräfelfing und Martinsried waren zwei unabhängige Unternehmen mit jeweils eigenen Qualitätssystemen, bevor sie Teil der GBA Group wurden. Zwei Qualitätssysteme, die in Neuried neben dem Umzug zu einem System zusammengefasst werden mussten.
Dies war möglich, da sich die Organisation der GBA Pharma Labs aus übergeordneten (globalen) und standortspezifischen Funktionen zusammensetzt.
Die den Standorten übergeordneten Abteilungen Globales Qualitätsmanagement („Global QM“) und „Global IT“ sind für die strukturelle Weiterentwicklung bzw. fachliche Betreuung der GBA Pharma Labs zuständig. Die Leitung der Standorte obliegt den jeweiligen Standortleitern. Die Einhaltung der internen Qualitätsvorgaben an den Standorten verantworten die jeweiligen Qualitätssicherungsabteilungen.
Die Qualitätspolitik und damit auch die langfristigen strategischen Ziele werden von der Geschäftsführung auf Basis der regulatorischen Anforderungen des EU-GMP-Leitfadens festgelegt. Das etablierte Qualitätsmanagementsystem soll die Umsetzung dieser Anforderungen über alle Ebenen des Unternehmens sicherstellen.
Alle qualitätsrelevanten Prozesse inkl. Verantwortlichkeiten werden in globalen QM-Dokumenten beschrieben und regelmäßig auf Aktualität und Wirksamkeit überprüft, um eine ständige Verbesserung des Systems sicherzustellen. Zudem werden im Rahmen der sog. Harmonisierung qualitätsrelevante Kernprozesse bzw. Prozesse, die an mehreren Standorten Anwendung finden und derzeit noch standortspezifischen Regelungen unterliegen in globale Regelungen überführt, um ein einheitliches Vorgehen zu gewährleisten. Global QM stimmt sich dazu eng mit den Abteilungen der Qualitätssicherung der Standorte ab. Die Geschäftsführung wird regelmäßig über die Wirksamkeit des QM-Systems durch die Leitung Global QM informiert.
Zur Umsetzung der Unternehmensphilosophie und der definierten Qualitätsziele ist ein hierarchisches System für QM-Dokumente etabliert. Es besteht aus dem Qualitätsmanagement-Handbuch (QMH) als oberster Hierarchieebene. Global Standard Operating Procedures (GOPs) definieren übergeordnete Prozesse und Regelungen, welche zwingend an allen Standorten Gültigkeit besitzen. Standard Operating Procedures (SOPs) beschreiben untergeordnete Detailabläufe, die an einem Standort Gültigkeit besitzen. Instrument Standard Operating Procedures (ISOPs) definieren die Regelungen für die Wartung, Qualifizierung, Requalifizierung sowie Funktionskontrollen von Instrumenten und sind an allen Standorten gültig, die den entsprechenden Instrumententyp betreiben.
Auf diesem Wege konnten bis zum jetzigen Zeitpunkt die Hauptprozesse wie OOS/OOE, Änderungsprozess (Change Control), Abweichungen (Deviation), Korrektur- und Präventivmaßnahmen (CAPA), Datenintegrität, Computerized System Validation (CSV), Nutzung von Datenbanksystemen wie CDS und LIMS, Life Cycle, Risiko Management, Schulungen, Verträge, Methodenvalidierung, Transfer und Verifizierung, Arbeitssicherheit, Quality Management Review (QMR) und Reklamation harmonisiert werden. Diese Hauptprozesse wurden nach Implementieren über einen nachverfolgten Prozess auf ihre Alltagstauglichkeit geprüft und wo nötig nachjustiert.
Diese global etablierten Hauptprozesse konnten ohne Anpassungen in Neuried implementiert werden. Bei den standortspezifischen Prozessen wurden für die Basisprozesse, wie z. B. Warenannahme, Monitoringsystem und Dokumentation Neuried-spezifische SOPs etabliert. Für spezifische Prozesse, wie die Handhabung und Requalifizierung einzelner Instrumente wurden die Regelungen der alten Standorte mit einer Übergangsfrist nach Neuried überführt. Die Mitarbeiter behielten den Trainingsstatus für die Instrumente, an denen sie auch an den alten Standorten trainiert waren bei und werden jetzt bei Bedarf in Neuried auf die für sie bis dahin unbekannten Instrumente trainiert, sodass nach einer Übergangsfrist die Mitarbeiter mit allen Geräten, unabhängig von welchem Standort sie kamen, arbeiten können.
Der neue Standort im Verbund der GBA Pharma Labs
Nun sind die Mitarbeiter schon wieder länger als 5 Monate am neuen Standort Neuried tätig mit seinen 6 000 m2 Fläche, davon 2 400m2 Labor und seine über 100 m3 Lagerfläche für ICH-Stabilitätsstudien. Die über 30 HPLC-Systeme mit seinen Standard- und Sonderdetektoren und mehr als 10 GC-Systeme konnten sinnvoll in den Räumlichkeiten zusammengestellt werden. Die Aminosäureanalysatoren zur Bestimmung von ninhydrin-positiven Substanzen und Ammonium, sowie den Headspace-GCs wurden jeweils eigene Messräume und eine eigene Probenvorbereitung gegeben, um potenzielle Quellen für Kreuzkontaminationen zu eliminieren. Für die MS-Instrumente wurde genügend Raum geschaffen, um für die Zukunft in der Analytik von Extractables und Leachables sowie Biopharmazeutika gut aufgestellt zu sein.
Im Verbund der beiden GMP-Labore kann ein sehr breites Spektrum der pharmazeutischen Qualitätskontrolle im Bereich physikalisch-chemische Untersuchungen und Mikrobiologie angeboten werden (Tab. 1). Die Services umfassen die Analytik an Rohstoffen, Hilfsstoffen und Wirkstoffen nach Pharmakopöe-Monografien oder Kundenmethoden bis zur Freigabeanalytik an Fertigarzneimitteln entsprechend transferierten Kundenmethoden oder Methodenentwicklungen und -validierungen.
Auch stehen an jedem Standort Kapazitäten für die Lagerung für Stabilitätsstudien zur Verfügung. Dabei werden die Bedingungen der ICH-Guideline sowie kundenspezifische Vorgaben angewandt. Zur Lagerung der Prüfmuster unter definierten Temperatur- und Feuchtigkeitsbedingungen im Rahmen von Kurz- und Langzeit-Stabilitätsstudien stehen zahlreiche Einrichtungen bereit. Alle Klimakammern, Klimaschränke, Kühlschränke und Gefrierschränke werden mit einem kontinuierlichen Monitoring-System überwacht und sind an Alarmierungssysteme angeschlossen. Sollten die Kapazitäten an einem Standort nicht ausreichen, wird in Absprache mit den Kunden an einem der anderen Standorte eingelagert.
Die Instrumente für grundlegende Analytik, wie HPLC, GC, Titration und IR-Spektroskopie, sind an beiden Standorten in ausreichender Menge etabliert, um komplette Projekte abbilden zu können. Speziellere Themen, wie nicht-sichtbare Partikel (Subvisible Particles), Partikelgrößenverteilung und Elementspektroskopie, sind an jeweils einem Standort etabliert und werden über einen Unterauftragsprozess abgebildet. Auch Sonderthemen, wie die Prüfung auf ninhydrin-positive Substanzen in Aminosäuren, Mikrobiologie und die Prüfung auf Bakterienendotoxine, wie auch Studien im Themenkomplex Extractables und Leachables werden an jeweils einem der Standorte angeboten und ggf. über einen Unterauftragsprozess erledigt.
Die Standorte, die die Analytik für den jeweiligen Parameter durchführen, werden in den Angeboten und Ergebnisberichten transparent abgebildet. Wo möglich, werden die Vertragswerke derart gestaltet, dass die Kunden beide Standorte direkt beauftragen können. Sollte dies wegen Kundenanforderungen nicht möglich sein oder sich nicht lohnen, da nur ein oder wenige Parameter in einer umfangreichen Gesamtanalytik an einem weiteren Standort durchgeführt werden, wird ein One-Stop-Shop angeboten, d. h. die Proben werden von den Kunden an den auftragnehmenden Standort versandt und die Unterauftragsvergabe von dort organisiert. Hierfür wurden harmonisierte Prozesse und Formulare entwickelt, um sicherzustellen, dass alle zur Durchführung der Analytik notwendigen Informationen beim ausführenden Standort ankommen.
Korrespondenz:
GBA Pharma GmbH
GBA Pharma Labs – GMP Testung
Anna-Sigmund-Str. 7
82061 Neuried (Germany)
E-Mail: info@gba-pharma.com
www.gba-group.com/pharma/gmp-testing/
Verweise
| 1) | GBA Pharma Labs – Relocation to the new "state-of-the-art" building in Neuried, |
| 2) | GBA Pharma Labs – Mission Neuried Accomplished, |