Qualifizierung und Validierung aus Behördensicht

Was wissen Sie über DQ, IQ, OQ und PQ? Was über die Prozessvalidierung im Unterschied zu einer kontinuierlichen Verifikation? Können Sie einen Validierungs-Masterplan erstellen und kennen Sie die unterschiedlichen Anforderungen an die Reinigungsvalidierung der Europäischen Union, Deutschlands, der USA und sonstiger Regelwerke wie etwa der PIC, ISPE, PDA oder APIC? Wenn Sie alle Fragen beantworten können, brauchen Sie nicht weiter zu lesen. Wenn nicht, empfiehlt sich ein Blick in Hiobs neues Buch über die Qualifizierung und Validierung aus Behördensicht. Sie wären dann auch vor Überraschungen bei Inspektionen gefeit. Wer will nicht wissen, wie die (Überwachungs-)Behörde „tickt“?

Der Autor gewährt einen fundierten Einblick in Denken und Erwartungen eines Pharma-Inspektors. Hiob ist als Ministerialreferent in Kiel u. a. für die Aufsicht der GMP-Überwachung zuständig. Über 10 Jahre leitete er die Expertenfachgruppe Qualifizierung/Validierung bei der Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten (ZLG). Außerdem ist er Mit-Autor des Aid-Mémoire „Inspektion von Qualifizierung und Validierung in der pharmazeutischen Herstellung und Qualitätskontrolle“ (VAW 071211). Hiobs Botschaft hat 4 Teile: Anforderungen an die Qualifizierung (S. 3–19), Anforderungen an die Prozessvalidierung (S. 20–70), Anforderungen an die Reinigungsvalidierung (S. 71–124) und die verwendeten Informationsquellen (S. 125–131).

Design-Qualifizierung (DQ, S. 10 f.), Installationsqualifizierung (IQ, S. 14 f.), Funktionsqualifizierung (OQ, Operational Qualification, S. 15 f.) und Leistungsqualifizierung (PQ, Performance Qualification, S. 17 f.) dienen alle dem Ziel, die Eignung der für die Herstellung von Arzneimitteln eingesetzten Anlagen nachzuweisen. Die Dokumentation darüber sollte die Sachkundige Person beim Arzneimittelhersteller vorhalten können, wenn eine Inspektion ansteht (Hinweise gibt Hiob ab S. 67). Was darin enthalten sein muss, lässt sich anhand zahlreicher Abbildungen mit Übersichten und Grafiken, die der Verlag Maas & Peither einprägsam gestaltete, leicht nachvollziehen.

Bei der Prozessvalidierung gibt es Änderungen, die von einer traditionellen Vorgehensweise abbringen: Im Annex 15 zum EU-GMP-Leitfaden, der am 01.10.2015 in Kraft trat, wurde die Validierung als kontinuierliche Aufgabe erkannt, die sich auf den gesamten Lebenszyklus des Prozesses und des Produkts erstreckt. Hiob widmet dieser neuen lebenszyklusorientierten Validierung ein eigenes Kapitel (Hiob, S. 41–60). Instrumente, die sich aus diesem Lebenszyklus ergeben, enthält darüber hinaus der am 16.11.2017 veröffentlichte Entwurf der neuen ICH-Q12-Leitlinie „Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle“. Es handelt sich bei dieser Validierung im Produktlebenszyklus nicht um eine Momentaufnahme, um den Nachweis zu erbringen, eine bestimmte Anzahl spezifikationskonformer Validierungschargen herstellen zu können (Hiob, S. 21). Der retrospektive Ansatz bei der Validierung wurde ausdrücklich aufgegeben und ist nicht mehr zulässig (vgl. die allgemeinen Eingangserwägungen des Annex 15, Satz 3 und Hiob, S. 49). Die Prozessvalidierung verfolgt einen kontinuierlichen und prospektiven Ansatz: Sie will sicherstellen, dass die angewandten Verfahren und Prozesse mit hoher Wahrscheinlichkeit zu spezifikationskonformen und damit fehlerfreien Produkten führen, die Prozesse also reproduzierbar sind (vgl. Hiob, S. 21). Das Ziel sind beherrschte Prozesse, die eine stabile und wiederholbare Verteilung der Merkmalswerte des Prozesses aufweisen und demzufolge frei von störenden systematischen Einflüssen sind (Hiob, S. 54). Ein alternativer Ansatz zur Validierung stellt die kontinuierliche Verifikation dar, bei der kontinuierlich Qualitätsattribute und kritische Prozessparameter überwacht werden (Hiob, S. 49 f.).

Ein besonderer Prozess ist die Reinigung. Die Reinigungsvalidierung soll den Nachweis erbringen, dass eine Anlage mittels eines bestimmten Reinigungsverfahrens mit hoher Wahrscheinlichkeit so gereinigt werden kann, dass Rückstände des Vorprodukts und des Reinigungsmittels unterhalb festgelegter Grenzwerte liegen (Hiob, S. 71). Auch hier verfolgt der Anhang 15 zum EU-GMP-Leitfaden ein Lebenszyklus-Konzept. Die Reinigungsergebnisse sind fortgesetzt zu verifizieren (Hiob, S. 73).

Dass die Bedienung der geeigneten Ausrüstung und die Durchführung der Prozesse durch ausreichend qualifiziertes Personal erfolgen muss, ist an sich selbstverständlich (Hiob, S. 23). Hiob verlangt indes keine „Personenvalidierung“ (Oechslein, Praxisbuch „GMP-Training“ desselben Verlags, 2009, S. 190, Ziff. 7.6.2), da sich nur Prozesse und nicht Personen validieren lassen. Gleichwohl müssen Schulungen wirksam sein, d. h., es ist deren Erfolg zu verifizieren (§ 4 Abs. 1 Satz 4 AMWHV).

Qualifizierung und Validierung beinhalten Kernbausteine zur Herstellung und Prüfung von Arzneimitteln. Erst dadurch lassen sich Arzneimittel sicher herstellen und Fehler vermeiden. Auf diese Weise erfolgt die Herstellung von Arzneimitteln nach den höchsten Qualitätsstandards, die für die Produktion von Massengütern gelten. Alles mit dem Ziel, die Bevölkerung ordnungsgemäß mit Arzneimittel zu versorgen (vgl. § 1 BApO). Den Hiob zur Qualifizierung und Validierung sollte darum jeder, der mit der Herstellung oder Prüfung von Arzneimitteln zu tun hat, gleichsam „unter dem Arm tragen“.