Zusammenfassung

microRNAs – Die neuesten Werkzeuge der Zell-Ingenieure für die Optimierung biopharmazeutischer Produktionssysteme

Der prozentuale Anteil von Biopharmazeutika innerhalb der Produktpalette pharmazeutischer Unternehmen ist in den vergangenen Jahren stark angestiegen. In diesem Zusammenhang stellt die Herstellung monoklonaler Antikörper mittels Chinesischen Hamsterovarzellkulturen (CHO) mittlerweile einen etablierten Prozess dar, welcher routinemäßig hohe Produktionsmengen von mehr als 5 g Antikörper pro Liter Fermentationsflüssigkeit liefert und daher in der Regel eine ausreichende Marktversorgung ermöglicht. Fortschritte in der Biomolekülforschung haben in den letzten Jahren jedoch eine stetig steigende Zahl an neuartigen und hochwirksamen therapeutischen Proteinen generiert, welche eine große Herausforderung für die Herstellung mittels tierischen Zellkultursystemen darstellt. Der Grund hierfür ist, dass diese neuen therapeutischen Moleküle größtenteils artifizieller Natur sind und, anders als z. B. monoklonale Antikörper, nicht Millionen von Jahren evolutionärer Optimierung durchlaufen haben. Dadurch kommt es bei der Herstellung oftmals zu Schwierigkeiten bezüglich der Produktausbeuten, welche häufig weit unterhalb der Werte etablierter Produkte liegen. Die Optimierung von CHO-Produktionszellen war schon immer eine zentrale Disziplin der Bioprozessentwicklung, um die Produktivität und das Wachstumsverhalten der Zellen in Bioreaktoren oder die Produktqualität des therapeutischen Proteins zu verbessern. In diesem Zusammenhang stellt v. a. das Zell-Engineering eine hochinnovative Methode dar, um mittels gentechnischer Veränderung des Erbguts der Zellen deren Eigenschaften für die biopharmazeutische Produktion zu optimieren. In den vergangenen Jahren wurde in diesem Zusammenhang eine neue Nukleinsäureklasse entdeckt, die aus kleinen, nicht für Proteine kodierende RNAs besteht und daher den Namen „microRNAs“ (miRNAs) tragen. MiRNAs sind evolutionär hochkonserviert und kommen in praktisch allen eukaryotischen Zellen vor, in denen sie als wichtige Regulatoren der Genexpression fungieren. Ursprünglich in der Krebsforschung näher untersucht, hat man kürzlich entdeckt, dass miRNAs auch in CHO-Produktionszellen eingebracht werden können, um dort ganze genetische Netzwerke zu steuern und somit die Prozesseigenschaften der Zellen aufgrund von veränderter Genexpression maßgeblich zu verbessern. Wichtige Forschungsarbeiten konnten in den vergangenen Jahren die Wirksamkeit der miRNAs zur Verbesserung industrieller Produktionszelllinien reproduzierbar zeigen und haben somit den Weg für einen Einsatz in der kommerziellen Herstellung von Biopharmazeutika geebnet. Dieser Fachartikel fasst die wichtigsten Forschungserkenntnisse der letzten Jahre über dieses Thema zusammen und präsentiert einen Überblick über die im Moment am vielversprechendsten Zielmoleküle.

Corresponding author:

Dr. Simon Fischer, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, BP Process Development Germany, Birkendorfer Str. 65, 88400 Biberach an der Riß, Germany; e-mail: simon.fischer@boehringer-ingelheim.com