Zusammenfassung

Nitrosamine: Von Valsartan bis Metformin – altbekannte Verunreinigungen in Arzneimitteln

Seit Juni 2018 wurden weltweit verschiedene N-Nitrosamine in pharmazeutischen Wirkstoffen mehrerer Hersteller nachgewiesen. In der Folge wurden zwei EU-weite Überprüfungsverfahren (Referral) zu Sartanen (Juli 2018) und Ranitidin (Sept 2019) eingeleitet.

N-Nitrosamine werden als wahrscheinlich krebserregend für den Menschen eingestuft. Vorläufig wurden strenge Grenzwerte in Wirkstoffen festgelegt, teilweise unterhalb von 1 ppm. Nach einer Übergangszeit von 2 Jahren werden diese Grenzwerte noch einmal deutlich auf 30 ppb verschärft werden. Für den derzeitigen Stand der Technik in der Ultraspurenanalytik stellen diese Grenzwerte eine enorme Herausforderung dar. Analytische Methoden müssen a) hochsensitiv sein, um die Analyte im unteren bis mittleren ppb-Bereich verlässlich und reproduzierbar nachweisen zu können und b) hochselektiv sein, um auch geringste Mengen eindeutig in Arzneimitteln mit einem hohen Matrixanteil bestimmen zu können. Als geeignete Analysenmethoden haben sich hier die Flüssigkeits- und Gaschromatographie gekoppelt mit der Massenspektrometrie (LC-MS, GC-MS) erwiesen. Aufgrund der Vielzahl und Diversität von Nitrosaminen ist es unmöglich, eine einzige Screening-Methode zu entwickeln, die alle diese Substanzen – insbesondere im Ultraspurenbereich – abdeckt. Vielmehr muss jede Analysenmethode nicht nur speziell auf den Wirkstoff und die potenziell darin enthaltenen N-Nitrosamine zugeschnitten werden, sondern auch für jedes Untersuchungslabor, für jeden Wirkstoff und für jede Matrix validiert werden.

Bis zum 26. März 2020 müssen die Herstellverfahren aller Arzneimittel mit chemisch synthetisierten Wirkstoffen detailliert auf das Risiko einer potenziellen Nitrosamin-Verunreinigung geprüft werden. Alle gefährdeten Arzneimittel müssen anschließend analytisch auf Nitrosamine getestet werden, Produkte mit einem hohen Risiko sollen hierbei priorisiert werden. Um die Abwesenheit von Nitrosaminen zu gewährleisten, müssen Zulassungsinhaber weiterhin bis Sept 2022 geeignete Kontrollstrategien und Änderungen des Herstellungsprozesses implementieren.