SCHOTT – Biotech-Formulierungen sicher verpacken mit Coatings
Unternehmensprofile
Viele Krankheiten sind heute besser behandelbar dank neuer wirksamer Therapien, wie Biotech-Medikamente, Zell- oder Gentherapien. Aufgrund der komplexen Molekülketten sind die Formulierungen jedoch empfindlicher und teurer als konventionelle Therapien. Daher benötigen sie besonders hochwertige Verpackungen, mit denen sich das Medikament stabil und sicher lagern und verabreichen lässt. Eine immer wichtigere Rolle spielen dabei Beschichtungen, die der inneren Oberfläche verbesserte funktionale Eigenschaften verleihen.
Ein Experte auf diesem Gebiet ist die SCHOTT AG. Mit mehr als 100 Jahren Erfahrung in der Bereitstellung von Primärpackmitteln für die Pharmaindustrie ist SCHOTT heute weltweiter Systemlösungsanbieter und Entwicklungspartner der Pharmaindustrie. In weltweit 16 Ländern werden jährlich über 10 Mrd. pharmazeutische Container, wie Spritzen, Fläschchen, Ampullen und Karpulen in SCHOTT-Werken hergestellt. Eine weitere wichtige Kompetenz ist dabei die Innenbeschichtung von Pharmafläschchen, die im Kompetenzzentrum für Fläschchen am Standort Müllheim in Baden-Württemberg stetig weiterentwickelt und angewendet wird.
Um der steigenden Nachfrage und auch den Anforderungen der pharmazeutischen Industrie gerecht zu werden, hat SCHOTT die Fertigungskapazität für die Funktionsbeschichtung von Pharmafläschchen am Standort Müllheim weiter ausgebaut. Dort ist sowohl die bedeutende Schlüsseltechnologie Beschichtung als auch die Kompetenzentwicklung in der Fläschchenfertigung gebündelt. In das Erweiterungsprojekt flossen 20 Jahre Erfahrung mit ein. So wurden Themen wie Partikelverringerung und Vermeidung von Glas-zu-Glas-Kontakt explizit im Konzept berücksichtigt. SCHOTT beschäftigt in diesem Werk gegenwärtig rund 260 Mitarbeiter.
Einzigartige Beschichtungstechnologie
SCHOTT verwendet das sog. PICVD-Verfahren (Plasma Impulse Chemical Vapour Deposition), um Pharmafläschchen zu beschichten (Abb. 1). Die im Vakuum eines Plasma-Reaktors applizierte Si-O-C-H-Schicht ist 40 nm dünn, transparent und porenfrei. Entsprechend beschichtete Fläschchen – i. d. R. Type-I-Vials – empfehlen sich für alle gängigen nachgelagerten Prozessschritte der pharmazeutischen Industrie vom Waschen, Autoklavieren und Sterilisieren bis zum Depyrogenisieren bei Temperaturen bis 350 °C. Sie lassen sich wie unbeschichtete Fläschchen füllen, verschließen und inspizieren. Zudem schafft der silikonfreie PICVD-Beschichtungsprozess weitere Vorteile gegenüber einem Verfahren mit Silikonisierung, da das Risiko signifikanter Partikelbelastung nicht besteht.
SCHOTT-TopLyo®-Vials für effiziente Lyophilisierung
Unter dem Namen SCHOTT TopLyo® (Abb. 2) bietet SCHOTT ein beschichtetes Pharmafläschchen an, das speziell für gefriergetrocknete Medikamente geeignet ist. Auf der Innenoberfläche ist eine mit 40 nm hauchdünne, hydrophobe (wasserabweisende) Schicht aufgetragen. Die hydrophoben Eigenschaften der Beschichtung gleichen dem sog. Lotuseffekt: Flüssigkeitsreste ziehen sich zu einzelnen Tropfen zusammen und perlen nahezu rückstandsfrei ab. Diese verhindern bzw. reduzieren das Anhaften von Substanzen an den Wänden des Containers.
Dadurch sorgt die Beschichtung für ein besseres kosmetisches Ergebnis bei Lyophilisierungsverfahren, also weniger Fogging und weniger Bruch des Lyokuchens nach dem Gefriertrocknungsprozess und während des Transports. Im Vergleich zu silikonisierten Glasfläschchen ist mit SCHOTT-TopLyo®-Fläschchen zudem die Proteinaggregation reduziert, da die Schicht in sich vernetzt ist und kovalent an die Glasmatrix gebunden ist. Die Fläschchen sind in den Größen 2R, 4R, 6R, 8R, 10R, 15R, 20R, 30R und 50R ISO-Formate verfügbar. Kundenspezifische Anpassungen inklusive Lyoboden sind auf Anfrage möglich.
Bessere Entleerbarkeit des rekonstituierten Präparats
Auch nach der Rekonstituierung der gefriergetrockneten Medikamente ist die hydrophobe Innenbeschichtung von Vorteil, denn sie sorgt für eine bessere Restentleerbarkeit. Normalerweise lagern sich durch Adhäsionskräfte die Inhaltsstoffe von Gasen oder Flüssigkeiten – bei Bio-Pharmaka z. B. Proteine – an die Oberfläche von Festkörpern an. Die hydrophilen Oberflächen von Glasmaterialien zur Herstellung von Standard-Pharmafläschchen tragen dazu bei, dass wässrige Substanzen anhaften. Dies führt dazu, dass Reste des Medikaments im Fläschchen verbleiben. So finden sich z. B. nach dem Aufziehen des Arzneimittels in eine Spritze und nach dem anschließenden Injizieren sowohl im Fläschchen als auch in der Spritze nicht nutzbare Rückstände oder Restmengen. Diese Verluste können signifikante Mengen erreichen. Aus diesem Grund überfüllen viele Pharmahersteller die Pharmafläschchen um 10 bis 30 %. Besonders bei Medikamenten im Hochpreissegment erzeugt dies jedoch beträchtliche Mehrkosten. Durch den sog. Lotuseffekt des SCHOTT-TopLyo®-Fläschchens bilden die Tropfen einen Kontaktwinkel von über 100 Grad bezogen auf den Untergrund – ein sehr guter Wert, denn selbst auf flachen Oberflächen entstehen im besten Fall maximal 120 Grad. Dadurch lässt sich der Container sehr gut entleeren und nur wenig Residualflüssigkeit verbleibt.
SCHOTT Type I plus® – inerte SiO2-Schicht
Unter dem Namen Type I plus® (Abb. 3) vermarktet SCHOTT die spezielle Beschichtung, die die Wechselwirkungen zwischen der Glasoberfläche und dem Medikament beträchtlich reduzieren. Folglich wirkt sie damit dem Verlust der Wirkstoffaktivität durch aus dem Glas lösliche Bestandteile signifikant entgegen. Die damit ausgestatteten Fläschchen zeichnen sich aus durch die Reinheit und Inertheit einer quarzähnlichen Oberfläche sowie durch pharmazeutische Eigenschaften, die der EP, USP und JP entsprechen. Eine tragende Rolle spielt hier die von SCHOTT entwickelte Beschichtungstechnologie PICVD. Zudem können Pharmaunternehmen ein Packmittel für bereits zugelassene Medikamente leicht durch ein SCHOTT-Type-I-plus®-Fläschchen ersetzen, da hierfür keine erneute Registrierung erforderlich ist.
Die Barriereschicht schützt einerseits die Formulierung und aktiven Wirkstoffe (API) gegen Bestandteile wie auch die Glasmatrix gegen Korrosion sowie Angriffe der Wirk- und Pufferstoffe. Die Beschichtungsmethode ist als wirksame Diffusionsbarriere wissenschaftlich geprüft: So vermindert sich die Auslaugung von im Glas natürlich vorkommenden Ionen (Natrium, Kalzium, Bor, Silizium, Aluminium) auf ein Maß unterhalb der Nachweisgrenze (geprüft nach EP 3.2.1). Dabei wurde selbst bei 11 Jahren alten Type-I-plus®-Fläschchen gegenüber Standard-Type-I-Fläschchen eine Verbesserung um das bis zu 350-fache erzielt.
SCHOTT Vials DC reduziert Delaminationsrisiko
Delamination entsteht, wenn die innenseitige Oberfläche von Glasbehältern nicht entsprechend chemisch stabil ist und es zu einer Wechselwirkung der Glasoberfläche eines Pharmafläschchens mit seinem Inhalt kommt. Bei der Delamination lösen sich meist nach längerer Lagerzeit anorganische Partikel oder Flitter von der Innenwand des Pharmapackmittels und gelangen ins Medikament.
Um das Delaminationsrisiko signifikant zu senken, bietet das Werk in Müllheim neben seiner Beschichtungskompetenz auch einen optimierten Herstellungsprozess an: SCHOTT Vials DC (Delaminationskontrolliert) (Abb. 4). Dank der homogeneren Oberfläche ist das Glas weniger anfällig für Delamination. Auch hier gilt: Packmittel für bereits zugelassene Medikamente können ohne erneute Registrierung durch SCHOTT Vials DC ersetzt werden.
Der patentierte SCHOTT Delamination Quicktest gibt zudem Aufschluss darüber, wie es um die Delaminationsneigung der Verpackungen bestellt ist. Dies ermöglicht es, das Delaminationsrisiko anhand von Grenzwerten zu bestimmen und diese Werte in der laufenden Produktion zu überwachen. Aus jeder Produktionscharge wird eine bestimmte Anzahl von Fläschchen entnommen. Die Stichproben werden im Autoklaven 4 h lang in einer Wasserdampfumgebung unter Stress gesetzt und so die delaminationskritische Zone herausgearbeitet. In einem zweiten Schritt werden die Fläschchen dann mit einem hochreinen Wasser (WFI – Water for Injection) gefüllt und, ebenfalls im Autoklaven, Natrium extrahiert. Da der extrahierte Natriumgehalt ein präziser und zuverlässiger Schätzer für die Wahrscheinlichkeit ist, dass das Fläschchen später delaminiert, kann so das Delaminationsrisiko deutlich reduziert und kontrolliert werden.
Korrespondenz:
SCHOTT AG
Hattenbergstr. 10
55122 Mainz (Germany)
Tel.: + 49 6131 66-1589
Fax: + 49 6131 66-1916
www.schott.com/pharma
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