Regulatorische Grundlagen und das Q&A-Dokument

Die Herstellung von Wasser für Injektionszwecke (WFI) durch Membranverfahren ist in der United States Pharmacopeia (USP) schon seit Jahrzehnten erlaubt. Mit der am 01.04.2016 veröffentlichten WFI-Monografie 0169 der Europäischen Pharmakopöe wurde die Pharmabranche überrascht. Bis 31.03.2017 durfte WFI in Europa nur durch Destillation hergestellt werden. Ab 01.04.2017 sind nun auch alternative oder um beim genauen Wortlaut der Monografie zu bleiben „äquivalente Verfahren zur Destillation“ zugelassen.

Eine Tendenz, für die Forderung nach der Akzeptanz der WFI-Herstellung auf Membranbasis, konnte in Europa auch bereits im Vorfeld festgestellt werden (Pharmeuropa ISSU 27.2, EDQM-Papier v. 2014).

Der Wunsch, WFI mittels Membrantechnologie im deutschsprachigen Raum herstellen zu wollen, wird durch die rasche Aktivität der ISPE-Expertengruppe D/A/CH unterstrichen. Das Erscheinen des vorliegenden Handbuchs Herstellung von Wasser für Injektionszwecke ohne Destillation – also Herstellung von WFI auf „kaltem“ Wege – ist ein erster Anhaltspunkt, für eine sicherlich dynamische Zukunft für Membranverfahren für die WFI-Herstellung.

Den Autoren ist eine inhaltlich gute Zusammenstellung der derzeitigen Aspekte zur Thematik gelungen. Überraschend ist, dass neben der Herstellung von WFI auch das Thema Lagerung und Verteilung einen großen Anteil einnimmt. Optisch und haptisch unterscheidet sich das Buch vom üblichen Handbuch. Das große Format, der stabile Einband sowie anschauliche farbige Tabellen und Abbildungen lassen das Buch in einer sehr ansprechenden Aufmachung erscheinen.

Die Autoren beschreiben im Vorwort, dass sie das Buch als Leitlinie sehen, um unklare Behördenvorgaben und offene Fragen zu beantworten. Als Basis dient hierzu Kapitel 2 Regulatorische Vorgaben. Neben der Monografie ist derzeit das Q&A-Dokument die wichtigste behördliche Grundlage zur Herstellung von WFI durch Membrantechnologie. Die Anforderungen aus dem Q&A-Dokument werden im Buch als wesentliche Aussagen wiedergegeben.

Die Anforderungen des Dokuments werden z. T. mit berichtigenden oder einschränkenden Kommentaren versehen. Einerseits ist es stark diskussionswürdig, die mikrobiologische Qualität auf der Rohwasserseite der Umkehrosmose zu vernachlässigen, andererseits ist es grundsätzlich gewagt Behördenanforderungen zu reduzieren.

Diskussion der Risiken

Notwendigerweise nimmt das Thema Diskussion der Risiken (Kapitel 4) bei der Etablierung eines neu zugelassenen Verfahrens einen besonderen Stellenwert ein.

Die Risiken werden in Tabellenform, häufig im Vergleich mit der Destillation diskutiert. Eine detaillierte Analyse des Risikos z. B. über vergleichbare Risikoprioritätszahlen, wie dies bei einer Risikoanalyse erfolgt, gibt es jedoch nicht. Auch wenn der Buchtitel die Destillation explizit ausschließt, sei zu Kapitel 4 erwähnt, dass das Wirkprinzip der Destillation nicht das Abtöten von Mikroorganismen bei der entsprechenden Verdampfungstemperatur ist, sondern die effektive Tröpfchenabscheidung für das Funktionsprinzip verantwortlich ist. Die hohe Temperatur ist dabei ein zusätzlicher Effekt einer dauerhaften Sanitisierung durch Hitze. Genau an diesem Zusatzeffekt wird es liegen, dass die Destillation eingangs des Buches als „Gold-Standard“ (S. 11) bezeichnet wird. Die Bezeichnung lässt darauf schließen, dass man sich einig darüber ist, dass die Destillation ein sehr sicheres und stabiles Verfahren ist. Daher orientiert sich die Monografie an diesem Verfahren und erwartet von einem alternativen Verfahren nicht nur die Einhaltung der Grenzwerte, sondern auch eine äquivalente Verfahrenssicherheit wie bei der Destillation.

Gliederung des Buches

Um gezielte Fragen für Planer und Betreiber rasch beantworten zu können, wäre ein Stichwortverzeichnis von Vorteil. Es ist empfehlenswert, sich eingangs ausgiebig mit dem Inhaltsverzeichnis vertraut zu machen. Zum Beispiel bei Interesse am wichtigen Verfahren der Ultrafiltration (UF) ist die Information in 3 Blöcken untergebracht: 3 Erzeugung von WFI, 4 Diskussion der Risiken und besonders wichtige und ausführliche Aussagen findet man unter 8 Qualifizierung und Validierung. Dort wird auf die derzeitigen Möglichkeiten und Grenzen der Ultrafiltration (UF) eingegangen. Für die finale Aufbereitungsstufe findet auch eine klare Verwendungsempfehlung statt: Keramik- und Hohlfasermodule werden empfohlen und von Wickelmodulen wird in nachvollziehbarer Argumentation abgeraten. Ein Umkehrosmose-Wickelmodul weißt grundsätzlich die gleichen fertigungsbedingten Nachteile auf wie ein UF-Wickelmodul. Eine Diskussion über andere Bauarten als das Wickelmodul findet für die Umkehrosmose (RO) jedoch nicht statt. Stattdessen wird von den Autoren einzig das Wickelmodul empfohlen.

Das Handbuch orientiert sich stark daran, die bisher zur Herstellung von Highly Purified Water (HPW) eingesetzte Technologie und Verfahrensgestaltung auch für die Herstellung von WFI zu etablieren. Dies erscheint naheliegend, da die Grenzwerte für die Wasserqualität gleich sind.

Verfahrensgestaltung und Biofilm

Das Thema Biofilm ist bei Kaltsystemen von zentraler Bedeutung. Dies macht das Q&A-Dokument explizit durch ein erweitertes Biofilm-Monitoring mit Total-Organic-Carbon(TOC)-Messung(en) und Online-Detektion von Mikroorganismen deutlich. Daraus resultiert, dass eben nicht genau mit derselben Technologie der Anlagengestaltung, wie diese für die Herstellung von HPW eingesetzt wurde, nun WFI hergestellt werden soll.

Vor dem Hintergrund, dass bei der nun möglichen parenteralen Anwendung, ohne jegliche Barriere, direkt ins Blut injiziert wird, erscheint dies nachvollziehbar. Nebenbei sei erwähnt, dass die in der Rubrik Partikel erwähnten kleinsten Kapillaren im menschlichen Körper nur einen Durchmesser von 5 μm, anstelle der ausgewiesenen 50 μm, haben.

Sanitisierung und mikrobiologisches Monitoring

Aufgrund des höheren Risikos der Verkeimung bei Membranverfahren, gegenüber der Destillation, kommt im Q&A-Dokument, neben dem mikrobiologischen Monitoring dem Thema Sanitisierung eine wichtige Bedeutung zu. Im Buch wird das Thema Sanitisierung im Kapitel 7 bearbeitet. Die Anforderung des Q&A-Dokuments, an mikrobiologisch kritischen Aufbereitungsstufen (z. B. Aktivkohlefilter oder Enthärtung) die Keimzahl kleiner zu halten als die Keimzahl im Speisewasser, wird im Buch ausgehebelt. Begründet wird dies damit, dass in der Praxis die Keimzahlforderung des Q&A-Dokuments dauerhaft nicht eingehalten werden kann. Weiterhin wird eine erhöhte Keimzahl an dieser Stelle der Aufbereitung als unkritisch dargestellt, weil in der Aufbereitung weitere keimreduzierende Schritte folgen. Diese beschriebenen Darstellungen sind sehr gewagt.

Der Q&A-Forderung für eine Heißwassersanitisierung die Temperatur > 75 °C einzuhalten folgt die Empfehlung einer Haltezeit von 30 min bei 75 °C. Auf welchem mikrobiologischen Hintergrund diese Haltezeit basiert, wird nicht dargelegt. Gleichzeitig wird erwähnt, dass es zur Sanitisierungsfrequenz keine Erfahrung gibt.

Für ein erfolgreiches Sanitisierungskonzept stehen Temperatur, Haltezeit und Sanitisierungsfrequenz im direkten Zusammenhang! Insofern ist nicht nachvollziehbar, wie einerseits klare (unbelegte) Werte angegeben werden, welche anderseits mit nicht vorhandenen Daten in direktem Zusammenhang stehen.

In Kapitel 3 wird in der Einleitung zu Verfahrenskombinationen darauf hingewiesen, dass es weder ratsam noch zulässig ist, nur die finale Aufbereitungsstufe zu betrachten. Diese Aussage kann nur unterstrichen werden (!). Verwunderlich erscheint daher, dass im Kapitel 3.2.3 Schemata für Betriebskonzepte der Ultrafiltration dargestellt sind, welche aus Purified Water (PW) über die Ultrafiltration direkt WFI herstellen.

Betrachtet man die direkten Grenzwerte, um aus PW durch Ultrafiltration WFI herzustellen, resultiert daraus eine Keimreduzierung um 4 Log-Stufen (100 KBE/ml → 10 KBE/100 ml). Die dargestellten Schemata sind diskussionswürdig. Im Buch erfolgt weder eine Argumentation noch eine Diskussion zu den dargestellten Verfahrenskonzepten.

Im Kapitel 8 Qualifizierung und Validierung wird sehr gut und detailliert über Integritätstestverfahren, die Abscheideleistungen sowie mögliche Testsubstanzen der UF referiert. Dabei wird von den Autoren eine Endotoxin-Challenge mit einer nachweislichen Abreicherung von 3 Log-Stufen gefordert.

Unter Kapitel 3.1.3 Betriebskonzepten wird auf einen ganz entscheidenden Aspekt, nämlich das Verbrauchsprofil, hingewiesen. Maßnahmen zur Vorsorge von Verkeimung (Biofilm) in der Herstellanlage bei Nichtentnahmezeiten sollten daher ausführlich mit Alternativen diskutiert werden.

Den Autoren ist der Spagat gelungen, einen ersten Überblick zum Thema WFI mit Membranverfahren zu erstellen: sowohl für den sich nicht ständig und professionell mit dem Thema Pharmawasser Beschäftigten als auch für den Pharmawasser-Profi. Als Leitlinie ist das Buch in der vorliegenden Auflage, jedoch nicht geeignet. Insbesondere bei den behördlichen Forderungen, nach mikrobiologisch äquivalenter Sicherheit zur Destillation, werden an wichtigen Stellen zu wenig nachvollziehbare Antworten gegeben.