Protein-Reactive Extractables
A Screening Assay Which Adds Additional Value to the Traditional E/L Workflow
Originale
Key Words Extractable | Leachable | Product Quality Research Institute (PQRI) | protein-reactive | rubber oligomer | polysulfanes
Zusammenfassung
Proteinreaktive Extractables: Ein Screening-Assay, der sich in den etablierten E/L-Arbeitsablauf integrieren lässt
Extraktions- und Migrationsstudien (Extractable and Leachable Studies) von Primärpackmitteln für Biopharmazeutika sind in der pharmazeutischen Industrie etabliert. Allgemein akzeptierte Richtlinien beschreiben die Konzeption sowie Ansätze zur Durchführung dieser Studien und welche Daten von den Behörden erwartet werden. Studien, die diesen Richtlinien folgen, sollen das potenzielle Risiko einer direkten toxischen bzw. genotoxischen Wirkung sog. Extractables oder Leachables bewerten und minimieren. Allerdings gibt es wenige publizierte Studien, die eine mögliche Interaktion von Extractables und Leachables mit biopharmazeutischen Arzneimitteln untersuchen, da Extractables und Leachables das Potenzial besitzen können den Wirkstoff zu inaktivieren oder sogar eine Immunantwort des Patienten auf den Wirkstoff hervorzurufen. In diesem Artikel wird ein einfaches Screening-Verfahren mit Glutathion als Surrogat beschrieben, welches sich einfach in eine Extraktionsstudie integrieren lässt. Darüber hinaus eignet sich das Verfahren zur Minimierung des Risikos von proteinreaktiven Leachables bei der Selektion eines passenden Packmittels. Es konnte gezeigt werden, dass mit diesem Verfahren ein Worst-Case-Profil proteinreaktiver Extractables generiert wird, welches zur Beurteilung des Risikos herangezogen werden kann. Im Rahmen einer Extraktionsstudie eines Gummistopfens konnten Reaktionsprodukte eines C13-Oligomers sowie von Polysulfanen mit der Modelsubstanz Glutathion identifiziert werden. Diese Reaktionsprodukte konnten ebenfalls unter milderen Extraktionsbedingungen im Rahmen einer Simulationsstudie bestätigt werden. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass isolierte C13-Oligomere mit humanen Serumalbumin, welches als Modelsubstanz eines komplexen Proteins verwendet wurde, reagieren. Das Ergebnis einer softwarebasierten Analyse der Struktur-Wirkungsbeziehung (structure-activity relationship = SAR) und die Tatsache, das C13-Oligomere mit Proteinen reagieren, weisen auf ein mögliches genotoxisches Potenzial dieser Verbindung hin. Dieses konnte in einem AMES-Test aber nicht bestätigt werden.
Correspondence:
Steven A. Watt, A&M STABTEST GmbH, Kopernikusstr. 6, 50126 Bergheim, Germany; e-mail: steven.watt@am-labor.de
Abstract
Extractable and leachable studies performed on the immediate container closure system for biopharmaceutical drug products are well established in the pharmaceutical industry with best practice guidances and guidelines which outline what is expected and acceptable. Studies adhering to these guidances address the potential of an extractable or leachable to have a direct toxic or genotoxic effect. However, there are only few studies published on the
